例行賽
例行賽於4月初展開。每支球隊在球季中要打162場比賽，與同一對手的交手次數則不一定，通常來說，以所屬分區的其他球隊會最多次。從1997年開始有了跨聯盟比賽，一個球隊和另一聯盟的對手要交手12至18場，比賽不採和局制，以勝率決定分區的排名，各區勝率最高者為該區冠軍。
- 明星賽
- 每年7月舉行國聯和美聯明星賽，由各城市輪辦。主場則依照該城市之球隊附屬聯盟決定，通常為兩聯盟輪流。
- 分區冠軍附加賽
- 若二隊並列分區第一，該二隊加賽一場決定冠軍，但若同一聯盟其他分區第二名戰績均不如此二隊(意即加賽落敗者為外卡隊)，則取消加賽，由對戰成績決定分區冠軍。
- 若有三隊以上並列分區第一，則安排單敗淘汰賽。
- 外卡隊
- 外卡是各球團除了分區冠軍之外參加季後賽的另一途徑，由例行賽成績最佳的分區第二名獲得。
- 若有多隊勝率相同且無分區領先者，則以與分區冠軍附加賽相同的方式決定外卡。
- 若有多隊勝率相同但部份球隊並列分區第一，則先引用分區冠軍附加賽規則決定分區冠軍，未取得分區冠軍的球隊再以單敗淘汰賽決定外卡。
- 單敗淘汰賽
- 三隊：A、B對戰(A主場)，勝者隔天在主場迎戰C，勝者晉級。參賽球隊對戰勝率較佳者先選擇位置，若對戰成績相同則抽籤決定選擇順序。
- 四隊：A、B對戰，C、D對戰，勝者隔天對戰，勝者晉級。對戰組合和主場由抽籤決定。
- 五隊以上：目前沒有規範。
跨聯盟賽事
1997年為了刺激市場，大聯盟首次舉行跨聯盟比賽，當時賽程安排是兩聯盟同區球隊之間對打，2002年開始採用一種新規則決定跨聯盟比賽的對手，原則上採分區輪替制，例如2002年，美聯東區至國聯西區比賽；美聯中區至國聯東區比賽；美聯西區至國聯中區比賽，隔年輪換(主場則是一年國聯，一年美聯)，但某些賽事例外(下述)。跨聯盟賽事安排於每年的六月進行。這項制度使得以往只有在世界大賽才能碰面的球隊在季賽也有交手的機會，也製造了更多的話題。其中最受到注目的是同城市或同州的球隊，這些球隊每年均有固定的對戰進行(三場主場，三場客場)：
地鐵大戰(Subway Series)：紐約洋基對紐約大都會。地鐵大戰得名於二個球隊的主場地恰好均位於地鐵站旁，球迷可以直接坐地下鐵來回球場。
季後賽
季後賽每年10月例行賽結束後舉行，由二聯盟各區(東、西、中三區)冠軍及其聯盟中各區第二名中之最佳勝率者(外卡)參加，共計八隊。季後賽採淘汰制，三輪的名稱分別為：分區賽、聯盟冠軍賽和世界大賽。第一輪五戰三勝，之後則為七戰四勝制。對手分配採下列規則：
- 二聯盟分開，因此最後的決賽(即世界大賽)一定是由一支國聯和一支美聯球隊交手。
- 第一輪的對手由戰績最好的球隊對上外卡隊，但若二隊屬同一分區，則由戰績第二的分區冠軍球隊對外卡隊。
- 交戰對手戰績較佳者享有主場優勢，外卡隊不論戰績均沒有主場優勢(世界大賽除外)。
- 世界大賽的主場過去是兩個聯盟輪流。自2003年起，改成由明星賽勝利的一方有主場優勢。
2012年賽季增加2個季後賽名額，季後賽參賽隊伍增加為十隊。規則如下：
- 美聯及國聯各三大分區冠軍，計六隊。
- 美聯及國聯各外卡第一名及第二名球隊，計四隊。
- 各聯盟內之外卡第一名及第二名須先進行單場的淘汰殊死戰，勝隊方可出線與分區冠軍球隊進行五戰三勝制之聯盟冠軍賽。
指定打擊(Designated Hitter, DH)
美國聯盟在1973年開始採行DH制度，美聯的投手不需要下場打擊，國家聯盟則一直保持投手需上場打擊，而通常投手會排在第九棒。以歷年的數據看來，國聯由於投手必須打擊，平均打擊率會比美聯低，平均防禦率也比較低。當兩聯盟隊伍交戰時(跨聯盟比賽、明星賽或世界大賽)，主場屬於哪一個聯盟就採用哪一種規則。（資料來源：維基百科）
